DEFEROXAMINE (DESFERAL)
Le fer est un métal indispensable pour les échanges en oxygène mais peut entrainer la production de radicaux libres toxiques. Le meilleur traitement est alors les saignées. Quand elles sont impossibles en raison d’une anémie, l’emploi des chélateurs du fer peut s’envisager.
Les principales indications sont :
- Les syndromes thalassémiques majeurs (les chélateurs de fer ont doublé l’espérance de vie),
- La drépanocytose,
- Les syndromes myélodysplasiques.
Les chélateurs de fer sont :
- La déféroxamine (Desferal®)
- Le défériprone (Ferriprox®)
- Le déférasirox (Exjade®)
L’utilisation de ces chélateurs s’envisage à partir d’une ferritine supérieure à 100 μg/L avec une surcharge en fer hépatique confirmée par IRM supérieure à 80 μmol/g.
La déféroxamine (desferal®) est le chélateur de référence, il s’administre en perfusion continue sous-cutanée. Il est utilisé pour le traitement des surcharges en fer. Il agit en chélatant le fer présent dans le sang et en permettant son élimination via les urines. Cet agent chélatant réduit les dommages engendrés par le fer à de nombreux organes ou tissus comme le foie.
La posologie chez l’adulte est de 40 à 50 mg/kg administrés par voie sous-cutanée continue à l’aide d’une pompe spécifique pendant 08 à 12 heures, habituellement la nuit, 05 à 07 jours/semaine. La posologie exacte est choisie en fonction du degré de surcharge en fer mais on recommande souvent de ne pas dépasser 50 mg/kg en raison d’une augmentation de la toxicité à des posologies supérieures.
Les risques d’infection et de thrombose sur cathéter limitent cependant considérablement cette utilisation par voie veineuse.
La demi-vie courte du déféroxamine (20 minutes) impose une utilisation en continue pour que cette propriété soit effective.
La possibilité d’un effet rebond à l’arrêt de la perfusion est à l’origine de l’utilisation en combinaison avec le défériprone (Ferriprox®).
L’association déféroxamine (Desféral®) et défériprone (Ferriprox®) a en effet démontré dans la thalassémie un effet supérieur au déféroxamine (Desféral®) seul sur la charge cardiaque en fer.
La déféroxamine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'OMS (Liste mise à jour en avril 2013).
Toxicité de la déféroxamine :
Elle est surtout observée pour des doses supérieures à 50 mg/kg/jour ou chez des patients ayant une très faible surcharge en fer.
La toxicité augmente en effet réellement lorsque la surcharge en fer diminue.
- Le risque principal est l’atteinte cochléovestibulaire.
- Une atteinte rétinienne ou une cataracte sont également possibles.
- Une toxicité cutanée allergique généralisée à type d’indurations et érythèmes locaux.
- Une toxicité pulmonaire avec des syndromes de détresse respiratoire décrits pour des doses dépassant les recommandations.
- Le risque d’infection à Yersinia ou Klebsiella augmenté lors des surcharges en fer, semble pouvoir être majoré par le déféroxamine.
- les risques osseux avec retard de croissance chez l’enfant.
Défériprone (Ferriprox®) :
Le Ferriprox® a été le premier chélateur du fer disponible par voie orale.
En France, l’AMM est restreinte aux « patients présentant une thalassémie majeure et pour lesquels un traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.
Cette AMM est probablement dépassée et on peut raisonnablement l’utiliser en première intention si une atteinte cardiaque a été détectée par IRM.
Déférasirox (Exjade®) :
Dernier-né des chélateurs du fer employés par voie orale.
L’AMM en France chez l’adulte est beaucoup plus large que celle du défériprone « traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les patients présentant une thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines ou présentant d’autres types d’anémies ».
Il est cependant souvent utilisé avant le déféroxamine, aussi bien dans les hémoglobinopathies que dans les syndromes myélodysplasiques.
Sa demi-vie longue (08 à 16 heures) autorise une seul prise quotidienne per os à la posologie de 20 mg à 30 mg/kg, avec la possibilité de monter à 40 mg/kg dans certaines surcharges sévères.
Il semble maintenant établi que le déférasirox aux posologies standards est moins efficace que ses concurrents (particulièrement le défériprone) pour chélater le fer myocardique et on recommande de ne pas l’utiliser en première intention lorsque l’IRM myocardique montre un T2* inférieur à 20 ms.
Les effets indésirables sont:
- Les plus fréquents comprennent quelques troubles digestifs avec des nausées (10 à 15 %), des douleurs abdominales (5 à 10 %) et beaucoup plus rarement des diarrhées ou des vomissements.
- De façon assez courante (10 %), un rash cutané transitoire peut survenir
- Les toxicités oculaires et cochléaires semblent très rares mais justifient pour certains la même surveillance qu’avec le déféroxamine.
- Les transaminases n’augmentent que dans moins de 1 % des cas.
- Une augmentation de la créatininémie s’observe très fréquemment (38 %)
- Les insuffisances rénales sont exceptionnelles dans les populations de patients.
La balance Bénéfices-risques du déférasirox est moins favorable que celle de la déferoxamine : il est vraisemblable que le déférasirox soit moins efficace, à un profil d’effets indésirables voisin, le déférasirox ajoute des risques rénaux et hépatiques encore mal connu. Cela ne compense pas la plus grande facilité de traitement due à l’utilisation du déférasirox par voie orale.
Critères de choix de première intention :
La contrainte liée à l’utilisation sous-cutanée (rarement intraveineuse) obligatoire de la déféroxamine (Desféral®) fait préférer souvent en première intention un chélateur par voie orale, bien que les AMM du défériprone (Ferriprox®) et du déférasirox (Exjade®) précisent qu’ils sont réservés à des patients « pour lesquels un traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté ».
Dans les hémoglobinopathies, on peut choisir indifféremment le déférasirox ou le défériprone . On préféra le défériprone en cas d’insuffisance rénale, bien qu’il n’ait l’AMM que dans les thalassémies.
En présence d’une atteinte cardiaque avérée ou détectée par IRM avec un T2* inférieur à 8 ou 10 ms par exemple, le déférasirox a une efficacité insuffisante sur le fer myocardique. Pour ces anomalies cardiaques, on préférera le défériprone dans les hémoglobinopathies voire l’association déféroxamine et défériprone.
Conclusion :
Les trois chélateurs du fer actuellement disponibles sont très efficaces pour combattre la toxicité du fer dans des surcharges majeures. Un bénéfice considérable sur la mortalité a été démontré dans les thalassémies majeures.
L’utilisation des chélateurs oraux s’est largement imposée dans les années 2000, parallèlement à la surveillance par l’IRM cardiaque et hépatique : ces mesures ont permis une diminution de la charge en fer mais environ un quart des patients atteints de thalassémie ne sont pas encore dans les objectifs définis par une ferritinémie inférieure à 2500 μg/L ; un fer hépatique inférieure à 80 μmol/g ou un T2* cardiaque supérieur à 10 ms.
Le déféroxamine en perfusion sous-cutanée reste le chélateur de référence malgré une observance difficile mais son utilisation en association peut être intéressante.
En pratique, quelle que soit la cause de la surcharge en fer, la déferoxamine reste la référence. En cas d’effets indésirables inacceptables, ni le déferasirox ni la défériprone n’ont d’efficacité clinique prouvée sur des critères de morbimortalité. En l’absence d’essai les ayant comparés, autant utiliser d’abord la défériprone pour laquelle on bénéficie d’un plus long recul d’utilisation. Mais étant donné la durée du traitement, à poursuivre indéfiniment, un traitement de 3ème ligne par déférasirox peut parfois se révéler utile, en cas d’échec de la défériprone ou d’effets indésirables (notamment hématologiques) inacceptables.
Références
- Les chélateurs du fer : quand et comment les utiliser chez l’adulte ? M.Ruivard – Service de Medecine interne CHU Clermont –Ferrand
- La Revue de médecine interne – 2012
- La revue Prescrire juin 2007/tome 27 N°284.
- Lien externe : tempsreel
Dernière Mise à jour : Mars 2017
