Suite aux effets toxiques parvenus au CNPM, une revue de la littérature et recueil d’avis d’experts, des recommandations d’utilisation du méthotrexate à forte dose (MTX-HD)ont été émises, qui sont :
- Posologie et mode d’administration :
- Calculer la posologie par m² de surface corporelle ou en fonction du poids corporel.
- Les recommandations d'utilisation et de posologie duMTXvarient considérablementselon les indications. De ce fait, les protocoles actuellement publiés doivent être consultés.À titre d’exemples : le FRALLE 2000 pour les patients atteints de LAL, le guide de Suivi Thérapeutique Pharmacologique de Pierre Marquet… [1-5].
- Interactions médicamenteuses :
- L’ensemble des interactions médicamenteuses du méthotrexate doit être pris en compte de façon générale avant l’initiation du traitement [3,4].
- Les principaux médicaments susceptibles d’interférer sur la fonction rénale et d’augmenter la toxicité du méthotrexate, et suivant le niveau de contrainte de leur association au MTX, sont [1,3,4,5] :
- Association contre-indiquée : acide acétylsalicylique (à des doses antalgiques, antipyrétiques ou antiinflammatoires), triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), probénécide.
- Association déconseillée: AINS, IPP, ciprofloxacine, pénicillines, phénytoïne, fosphénytoïne.
- Association faisant l’objet deprécaution d’emploi : acide acétylsalicylique (à des doses antiagrégantes plaquettaires).En cas d’association du MTX avec de la ciclosporine, il y a une augmentation du risque de toxicité du MTX et de la ciclosporine par diminution réciproque des clairances des deux médicaments. Il est nécessaire de réaliser un dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de MTX pour adapter la posologie s’il le faut pendant l’association et après son arrêt.
- Certains médicaments doivent être arrêtés suffisamment tôt en fonction de leur demi-vie pour éviter toute interférence avec l’élimination du MTX-HD [3,4].
- D’autres médicaments peuvent interagir avec le MTX par diminution du pH urinaire, tels que : le furosémide et la vitamine C [4].
- Enfin, lors de l’administration conjointe du MTX-HD et de médicaments ayant une toxicité rénale propre notamment les produits de contraste iodés, aminosides, organoplatines, antiviraux (exemple le foscarnet), pentamidine, les immunosuppresseurs, etc. il existe un risque d’augmentation de la néphrotoxicité par synergie d’effet[1] [3,4]
NB : la liste des interactions médicamenteuses présentée ci-dessus n’est pas une liste exhaustive. Il est indispensable à tout praticien de santé de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la spécialité du MTX-HDpour plus de détails.
- Evaluation de la fonction rénale :
- Vérifier l’existence d’une éventuelle atteinte rénale avant l’initiation du traitement. Il peut notamment être utile de calculer le ratio protéinurie/créatininurie ou albuminurie/créatininurie sur échantillon d’urines [3,4].
- Dans les 72 heures précédant chaque administration de MTX-HD, il est indispensable d’effectuer une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG). Utiliser la formule de Schwartz si le patient est âgé entre 01 et 25 ans [4].
- Surveiller la fonction rénale par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique, pendant et/ou après l’administration de MTX-HD [1,3,4]. Une augmentation précoce de la créatininémie > 1,5 fois la valeur basale, doit systématiquement faire évoquer un retard à l’élimination [4].
- Hydratation et alcalinisation des urines :
- Assurer une hydratation par des solutés de glucose 5 % et/ou duNaCl 0,9 %, en plus de l’hydratation orale du patient (au moins 03 litres par jour) [3].
- Assurer une alcalinisation par des solutions de bicarbonate de sodium, avant l’initiation du traitement et avant chaque cure [3,4].
- Le délai d’initiation de l’hydratation alcaline peut varier de 2h à 24h [4].Il est recommandé que le pH urinaire soit supérieur à 7 avant de débuter le MTX-HD [3,4]. Ce pHdoit être mesuré par bandelettes urinairesau minimum toutes les 6 heures et si possible à chaque miction, avant et pendant l’administration de MTX-HD jusqu’à élimination satisfaisante du MTX [4].
- Maintenir un pH urinaire supérieur à 7 pendant et/ou après l’administration de MTX-HD[3,4]. Une alcalinisation secondaire peut être envisagée quand le pH urinaire n’est pas satisfaisant [3,4].Un nouveau contrôle du pH doit être effectué 1 heure après [4].
- Surveiller la diurèse[1,3,4],en maintenant le débit urinaire à un minimum de2,5 L/m²/jour et en contrôlant le poids du patient [4].
- Si retard d’élimination du MTX-HD, assurer le maintien d'une diurèse alcaline suffisante et surveiller la fonction rénale[3,4].
- Supplémentation en acide folinique :
- L’acide folinique est indiqué dans la prévention et/ou la correction des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate[1,4], ilest préconisé après un traitement par MTX-HD. Le schéma posologiqueest dicté par le protocole établi dans l’indication concernée et dépend fortement de la posologieet de la méthotrexatémie[3,4].
- Selon la posologie du MTX :
Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique[1]. L’acide folinique étant un antagoniste du MTX, il ne doit pas être administré en même temps que le MTX sauf dans le cas de protocoles précis. L’intervalle entre l’administration de MTX-HD et le début de traitement par l’acide folinique doit être respecté [4].
- Selon la méthotrexatémie :
L’administration d’acide folinique doit être poursuivie jusqu’à l’atteinte d’un seuil désiré en concentration plasmatique de MTX, qui peut différer selon le protocole d’administration [1,4].
En cas de surdosage en MTX, administrer systématiquement et le plus tôt possible l’acide folinique,car son efficacité est d’autant plus importante qu’il est administré précocement [3,4]. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques résiduels de méthotrexate et ceux-ci doivent déterminer la durée optimale du traitement [4,5].
- Dosage sanguin du MTX :
- Le dosage du MTX est capital pour plusieurs raisons, notamment pour la détermination de la dose et la durée d’administration de l’acide folinique [5].
- Le résultat du dosage du MTX doit être disponible dans les heures qui suivent le prélèvement [4].
- Le dosage doit se faire sur sérum ou sur plasma (selon l’automate disponible et la méthode analytique suivie), en respectant les intervalles de mesures de la méthotrexatémie notés comme suit [4] :
|
Indication Paramètre |
LAL |
Ostéosarcome |
Lymphome |
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Durée de la perfusion |
24-36h |
4h |
2-6h pouvant aller jusqu’à 24h |
|
Intervalles de mesurede la méthotrexatémieaprès le début de la perfusion |
48h, 72h (plus ou moins 36h) |
24h, 48h, 72h (plus ou moins 96h) |
24h, 36h (dans le cadre d’une perfusion de 24h), 48h (plus ou moins 72h) |
- Risque d’erreur médicamenteuse :
Tout praticien de santé s’apprêtant à préparer et/ou injecter le MTX à un patient doit êtretrès vigilant au dosage et à la concentration mentionnés sur le conditionnement. Ceci permettra d’éviter tout risque d’erreur médicamenteuse [6].
- Intoxication au MTX :
- Dans certaines situations d’intoxication sévère au MTX-HD, le recours à la glucarpidase peut êtreenvisagé [4]. Appelée aussi carboxypeptidase G2 (CPG2), cette enzyme est indiqué pour réduire la concentration plasmatique toxique du MTX, chez les adultes et les enfants (à partir de 28 jours) présentant une élimination retardée ou un risque de toxicité du MTX [3,4] [7,8].
- La CPG2 est une enzyme recombinante qui hydrolyse le résidu glutamate terminal des molécules de la famille des folates comme le tétrahydrofolate ou ses analogues, dont le MTX fait partie. La CPG2 convertit ainsi la fraction libre du MTX circulant en métabolite inactif [7].
- La dose recommandée est une dose unique de 50 unités par kilogramme (kg) sous forme de bolus intraveineux pendant 5 minutes [3,8].
- Une fois le diagnostic d’élimination retardée du MTX ou de risque de toxicité du méthotrexate établi, la glucarpidase doit être administrée sans tarder. La fenêtre temporelle optimale d’administration est de 48 à 60 heures à partir du début de la perfusion de MTX-HD [8].
- À noter quel’acide folinique est un substrat compétitif de la glucarpidase susceptible de se lier aux sites de liaison du MTX. Il est donc conseillé de ne pas administrer cet acide dans les 2 heures précédant ou suivant l’administration de la glucarpidase afin de minimiser le risque d’une éventuelle interaction[3,8].
Bibliographie :
1.ANSM-RCP :METHOTREXATE 100 mg/ml, solution injectable. 09/12/2023 : 12 pages.
- FRALLE 2000 version 2005.
3.Institut National du Cancer. MESURES DE PRÉVENTION ET DE GESTION DE LA TOXICITÉ RÉNALE INDUITE PAR LE MÉTHOTREXATE HAUTE-DOSE/Avis d’experts. Juin 2023. [cité le 09/11/2023]. Disponible sur :
- ANSM-Informations de sécurité.Méthotrexate haute dose (MTX-HD) : l’ANSM rappelle les mesures générales de prévention du risque de néphrotoxicité. [En ligne].11/07/2023. [Cité le 26/03/2024]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/methotrexate-haute-dose-mtx-hd-lansm-rappelle-les-mesures-generales-de-prevention-du-risque-de-nephrotoxicite
5.Marquet P, Carpentier N, Milano G, Thyss A, Favre R. Suivi thérapeutique pharmacologique du méthotrexate. EMC - Biologie Médicale. janv 2006;1(1):1‑4.
- Séminaire Approfondi en Pharmacovigilance (SAP). Les erreurs médicamenteuses et autres problème liés au médicament Erreurs médicamenteuses. Session : Février 2024.
7.Utilisation de la glucarpidase dans les intoxications au méthotrexate | Institut national de santé publique du Québec [en ligne]. [citéle 3 avr 2024]. Disponible sur: https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/utilisation-de-la-glucarpidase-dans-les-intoxications-au-methotrexate
8.ANSM-RCP :Glucarpidase (Voraxaze) 1 000 unités poudre pour solution injectable. 26 pages.
Dernière mise à jour : Juillet 2024
